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我國科學家揭示HECT型E3連接酶的一種多鎖酶活調控機制

2019年08月06日 16:35:36字號:T|T

    2019年7月18日,複旦大學生物醫學研究院/華山醫院神經外科溫文玉課題組在Nature Communicaitons雜志上發表了題爲“A multi-lock inhibitory mechanism for fine-tuning enzymeactivities of the HECT family E3 ligases”的研究工作,該研究揭示了Nedd4家族E3普遍采用一種可變的多鎖抑酶活性調控機制,拓展了對HECT類泛素連接酶活性調控的認識。

    該研究解析了WWP1在完全抑制狀態(2L34HECT)和部分激活狀態(L34HECT)的晶體結構。結構分析表明,WW2,L和WW4形成類似頭戴式耳機的結構,其中WW2和WW4結合在HECT N-Lobe的兩側,而L形成α-螺旋結合在HECT的N-和C-lobe之間。WWP1的WW2L結合HECT的模式與WWP2/Itch非常相似。有趣的是,HECT的N端延伸序列占據了WW4結構域中的經典PY motif結合位點。這種多位點相互作用通過阻止E2-E3的泛素轉移過程使WWP1保持在完全無活性狀態,而WWP1衆多癌症相關的突變使其轉爲半開放的構象從而增強了WWP1連接酶活性,並可能通過增加ΔNp63α泛素化降解來促進腫瘤細胞遷移。

    最後,研究表明這種多鎖調節機制在WWP2和Itch中是保守的,而Nedd4/4L和Smurf2使用略有不同的多鎖抑制機制。總體而言,該研究揭示了HECT家族泛素連接酶多樣的調控機制。除了先前報道的“Re”和“H”位點,它們分別負責結合WW2(WWP2和Itch)或C2(Smurf2和Nedd4 / 4L)和L(WWP2和Itch),該研究發現了HECT上一個新的“Le”調控位點。通過“Re”/“H”或“Le”/“H”雙位點結合,Nedd4 E3可以保持部分激活狀態;當“Re”,“H”和“Le”位點全部被占據時(即多鎖調控),Nedd4 E3處于完全自抑制狀態。這種多層調節機制可以使Nedd4 E3表現出不同的活性,從而更精確地調控細胞的各種生理進程。在這些調節位點處的翻譯後修飾或激動劑的結合可以使這些E3處于部分或完全活性狀態。然而,這些位點的病理性突變則會引起E3酶活性的錯誤調節從而導致許多疾病,如癌症。該研究爲理解這些病理性突變提供了可能的分子機制。 

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